靶向藥物是如何對抗腫瘤的？

靶向藥物治療一直是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的熱點，其中比較突出的藥物就是格列衛(wèi)（通用名：甲磺酸伊馬替尼片）。這一藥物的出現(xiàn)不僅給大多數(shù)慢性粒細胞白血病患者帶來了生存的機會，還為靶向藥物研究指明了新的方向。

世界上第一個針對癌細胞基因突變的靶向藥物是誰？

2001年上市的格列衛(wèi)。

讓患者存活率大幅上升

格列衛(wèi)針對的是白血病特有的BCR-ABL融合突變基因。單憑這一個藥，就讓慢性粒細胞白血病患者五年存活率從30%一躍到了90%。不僅如此，長期跟蹤結(jié)果顯示，如果用藥2年后癌細胞檢測不到的話，患者8年生存率高達95.2%，和普通人群無統(tǒng)計學(xué)差異，死亡的4.8%里多數(shù)為意外，和癌癥無關(guān)。所以，格列衛(wèi)理所當然地引起了人們的關(guān)注。

但回頭來看，這其實非常奇怪！因為幾乎其他所有的靶向藥物，都面臨一個巨大挑戰(zhàn)——耐藥性。

肺癌的EGFR靶向藥物、ALK靶向藥物、黑色素瘤的BRAF靶向藥物，通常一開始療效都非常好，但幾乎無一例外會出現(xiàn)抗藥性：由于腫瘤出現(xiàn)新的突變，靶向藥物失效。因此，通常單憑一個靶向藥物，幾乎不可能讓患者長期生存。

格列衛(wèi)是個例外。

雖然也有患者對格列衛(wèi)產(chǎn)生耐藥性，但相對別的靶向藥物比例低很多。大量患者僅僅依靠這一種靶向藥物，就把癌癥變成了慢性病。為什么呢？

格列衛(wèi)上市后，還有很多科學(xué)家在繼續(xù)研究它，但其中兩個研究結(jié)果，讓大家很迷茫。

結(jié)果1：格列衛(wèi)其實無法殺死所有白血病細胞。有些癌細胞對格列衛(wèi)不敏感。

結(jié)果2：有些患者使用格列衛(wèi)一段時間后，由于種種原因停藥。但這些患者仍有很大比例長期存活，癌癥不復(fù)發(fā)。

1和2放在一起，非常不合理。如果格列衛(wèi)不能殺死所有癌細胞，那么停藥后肯定會復(fù)發(fā)。除非人體內(nèi)有什么因素在停藥后還能繼續(xù)殺傷癌細胞？

召喚免疫細胞

后續(xù)的兩類研究提供了線索。

結(jié)果3：使用過格列衛(wèi)后，患者體內(nèi)針對癌細胞的免疫細胞數(shù)量大大增加。

結(jié)果4：在老鼠模型中，如果剔除免疫細胞，格列衛(wèi)療效大打折扣，癌癥復(fù)發(fā)頻繁，老鼠無法長期存活。

3和4放在一起，得出了一個意外但非常重要的結(jié)論：格列衛(wèi)能激活免疫系統(tǒng)對抗癌細胞！這絕對是無心插柳。

研發(fā)格列衛(wèi)的時候大家一心只想把癌細胞“弄死”，沒人關(guān)心免疫系統(tǒng)。這個藥上市產(chǎn)生特別好的療效，大家理所應(yīng)當?shù)卣J為主要因為藥物能很好地抑制BCR-ABL突變基因，從而徹底殺死白血病細胞。但顯然，除了能特異殺死大量癌細胞以外，格列衛(wèi)還能同時激活對抗癌細胞的免疫系統(tǒng)。

靶向+免疫，雙劍合璧，所以格列衛(wèi)才取得了引人注目的療效。

當然，格列衛(wèi)耐藥比例遠低于其他靶向藥物，其中的原因很可能不止一個，包括血液中藥物分布更均勻，慢性粒細胞白血病癌細胞生長比較緩慢，癌細胞本身的異質(zhì)性更低等。

但免疫細胞能“干掉”殘余癌細胞，肯定是阻止癌癥復(fù)發(fā)，讓患者長期生存的最大功臣之一。

人類開發(fā)出來的第一個針對癌細胞突變的靶向藥物，居然意外也是個促免疫藥物。

格列衛(wèi)的故事并不是個案，隨著對癌癥和免疫系統(tǒng)關(guān)系的研究越來越多，其實不少靶向藥物其實也能影響免疫系統(tǒng)，也是促免疫藥物。

腫瘤患者為什么要做基因檢測？

腫瘤患者在就診時經(jīng)常被要求做一些基因檢測，可能有些患者會困惑，為什么要做這些檢測？這些檢測對于我的治療有什么幫助？總的來說，目前臨床最常用的基因檢測的目的大概分為以下幾種：

作為診斷的標志物。有些腫瘤的發(fā)生和一些基因的變化（突變，缺失等等）有很明確的關(guān)系，這些基因或基因產(chǎn)物的檢測可以輔助診斷這些腫瘤，例如AFP對肝細胞癌的診斷，PSA對前列腺癌的診斷，都有較高的敏感性和特異性。

作為腫瘤惡性程度及預(yù)后的判斷指標，有些指標可以用于腫瘤的惡性程度判斷及分型，比如ki-67的比例高，預(yù)后可能差一些；又比如乳腺癌可以根據(jù)一些指標分成三陰乳腺癌等等。

作為一些藥物（特別是靶向藥物）的療效預(yù)測指標。近年來，越來越多的靶向藥物在臨床上得到使用，極大地造福了廣大的腫瘤患者。但靶向藥物一般僅對部分患者有效，通過檢查一些基因，可以預(yù)測哪些患者可以從治療中獲益，從而有針對性的使用這些藥物，這一方面可以避免對一些患者的過度治療，另一方面也可有效節(jié)約有限的醫(yī)療資源。例如西妥昔單抗的使用需要檢測ras，赫賽汀的使用需要檢測her-2等等。

預(yù)測某些患者對一些藥物的副反應(yīng)。如UGT1A1的檢測可預(yù)測患者使用伊立替康發(fā)生副反應(yīng)的情況等。

對于結(jié)直腸癌患者，哪些患者需要做基因檢測？做這些檢測有什么用？這是很多患者經(jīng)常問到的一些問題。目前臨床上，對于腸癌患者最常做得是k-ras檢測，或者全ras檢測。

1）腸癌患者為什么需要做ras檢測？醫(yī)生一般會建議部分腸癌患者做ras基因檢測，主要是為了明確患者是否能使用西妥昔單抗（一種靶向治療藥物）。

2）哪些腸癌患者需要行ras檢測？在回答這個問題之前，首先要簡單了解一個藥物——西妥昔單抗。西妥昔單抗是腸癌的一種靶向治療藥物，它的作用靶點是一個叫EGFR的基因，相比傳統(tǒng)的化療藥物，具有副作用小，耐受性好；并且具有療效確切的優(yōu)點，然而該藥物并不是對所有患者有效，只對一部分IV的患者（也就是通常所說的晚期腸癌患者）才有效。做ras檢測的目的就是篩選出那部分能從西妥昔單抗治療中獲益的晚期腸癌患者。因此，早中期的腸癌患者是不需要做ras檢測的。

3）檢測結(jié)果怎么判讀？臨床上有不同的檢測方法，不管用的是何種方法，結(jié)果無非是兩種：ras野生型和ras突變型。什么意思呢？突變型，故名思義，就是ras基因發(fā)生了突變，野生型就是和突變型相對而言的，也就是沒有突變。若患者的ras為野生型，就可以從西妥昔單抗的治療中獲益；相反，如果患者的ras檢測結(jié)果為突變型，則不能從西妥昔單抗治療中獲益。

電影只是生活的影射，深究其意義，沒想到在癌癥治療中，基因檢測竟發(fā)揮如此重大的作用。基因檢測在健康領(lǐng)域眾多方面與每個人息息相關(guān)，在現(xiàn)代生活中愈發(fā)扮演者舉足輕重的角色！

（文章出處：https://mp.weixin.qq.com/s/IAIkSq0BKwXgXjvOekTd1g 基因谷）