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兒童癌癥不可忽視!近年來都有哪些研究進展?

近年來兒童惡性腫瘤的發病率逐漸上升,平均每一萬個兒童中就有一個癌癥患兒。其中白血病、腦腫瘤和淋巴癌發病數位列前三,僅白血病就占到所有兒童腫瘤的三分之一。

近年來很多科學家們都將目光聚焦于兒童癌癥的研究上,那么科學家們在該領域的研究都取得了哪些重要成果呢?本文中,小編對相關研究進行了整理,分享給大家!

【1】兩篇Nature主推對兒童癌癥基因組分析,有望實現兒童癌癥精準治療

doi:10.1038/nature25795  doi:10.1038/nature25480

在一項新的研究中,來自美國圣猶大兒童研究醫院等研究機構的研究人員證實患有癌癥的兒童和成年人通常具有不同的發生突變的基因來促進疾病產生,這提示著這些患者可能受益于不同的療法。這一發現強調了對兒童癌癥進行精準醫療的必要性。相關研究結果于2018年2月28日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Pan-cancer genome and transcriptome analyses of 1,699 paediatric leukaemias and solid tumours”。與此同時,由來自德國國家腫瘤中心霍普兒童癌癥中心和德國癌癥研究中心領導的另一項新的針對兒童癌癥的研究也于同一天在線發表在Nature期刊上,論文標題為“The landscape of genomic alterations across childhood cancers”。

這兩篇論文的研究結果提供了迄今為止對多種兒童癌癥亞型基因組景觀的最全面分析。這些結果將有助于指導臨床研究和實驗室研究,從而改進對全世界兒童癌癥患者的理解、診斷和治療。據估計,在美國每年確診15780名兒童和青少年患上兒科癌癥。

圣猶大兒童研究醫院領導的這項研究評估了由參與TARGET(Therapeutic applicable Research to Generate Effective Treatments, TARGET, 即用于產生有效治療的治療性研究)計劃的成員產生的數據,而不是僅關注一種腫瘤類型。

【2】Lancet Oncol:兒童癌癥藥物治療效果顯著

doi:10.1016/S1470-2045(18)30119-0

根據最近來自UT西南Simmons 癌癥中心的研究者們的最新成果,一類新的靶向融合基因的藥物能夠對93%兒童癌癥患者起到治療效果。

大部分癌癥藥物都是靶向機體的特定器官,而Larotrectinib則是首個由FDA批準的靶向癌細胞中的融合基因,而無關細胞類型的藥物。相關研究結果發表在《The Lancet Oncology.》雜志上。

Larotrectinib 能夠靶向TRK融合基因,而這一基因主要存在于多種癌細胞中。由于TRK的融合在成年癌癥中存在的比例很低,僅僅在兒童的罕見癌癥類型中存在,例如嬰兒纖維肉瘤、細胞先天性中胚層腎瘤以及乳頭狀甲狀腺瘤等。

【3】華人學者Nature重磅:兒童癌癥與成人突變重合率不到一半!

近日,知名學術刊物《自然》背靠背在線刊發了兩篇重磅論文,報道了在兒童中進行的首次泛癌癥基因組分析。這些分析對于了解兒童與成人的癌癥區別有著很重要的意義,并有望為兒童帶來更為精準的療法。我們很高興看到St. Jude兒童研究醫院的Jinghui Zhang教授主導了其中的一項研究。

我們都知道,成人的癌癥往往由多種遺傳變異引起。這些變異積少成多,量變帶來質變,最終誘使癌癥的出現。然而我們也知道,兒童癌癥與成人癌癥在類型、嚴重程度、康復率等方面都有著很多不同。這背后有著怎樣的原因?兒童與成人的癌癥在根源上會不會就有所不同?

為了回答這個問題,Jinghui Zhang教授的課題組決定從基因組層面尋找答案。他們在1699名兒童癌癥患者中取得了腫瘤樣本與健康組織的樣本,并使用了多種下一代測序技術,尋找兩者基因組中存在的不同。值得一提的是,這些兒童患者患有六種不同的癌癥,具有很好的代表性。

【4】NEJM突破!TRK靶向藥物larotrectinib有效治療多種兒童和成年人癌癥!

doi:10.1056/NEJMoa1714448

根據一項最新發表在《New England Journal of Medicine》上的新研究,攜帶三個融合基因之一的兒童及成年人癌癥患者對新藥larotrectinib有很好的響應。該藥物可以靶向特殊的腫瘤基因突變——原肌球蛋白受體激酶(TRK),這個基因突變出現在多種腫瘤中。

"這個藥物代表了癌癥護理的一個改變——我們評估腫瘤不僅只評估它存在的位置,還需要根據促進其生長的基因突變進行評估。”該研究作者、Nemours兒童醫院兒童血液學-腫瘤學科科長Ramamoorthy Nagasubramanian博士說道。

這項研究綜合了3期研究的結果,包括成年人1期、兒童1/2期及青少年、成年人2期臨床試驗,該研究報道了該藥物的安全性和有效性。55個攜帶TRK融合基因的癌癥病人注冊參與了該研究,年齡在4-76歲之間,包含17種獨特的癌癥診斷,包括嬰兒纖維肉瘤、涎腺腫瘤、甲狀腺瘤。

總計75%的病人對治療產生了響應,其中13%的病人產生了完全響應,62%的病人產生了部分響應。有響應的病人正在繼續接受治療或者接受其他手術治療。中位響應時間為1.8個月(0.9-6.4個月),中位響應持續時間以及無進展生存期目前還沒有達到,但是治療1年后,71%的病人仍然有響應,55%的病人處于無進展期。同時病人能夠很好地耐受治療。臨床嚴重副作用很少見,最常見的副作用包括肝臟和其他器官的炎癥、疲勞、嘔吐和頭暈。

【5】The Lancet:科學家們利用“古老”腫瘤細胞研究兒童罕見癌癥疾病

doi:10.1016/S1470-2045(17)30226-7

最近,研究者們通過分析一種古老的腫瘤中的基因,成功找到了治療兒童罕見癌癥的方法。而這一研究是首次對百年前收集到的腫瘤樣本進行測序分析的案例。

目前,研究者們難以收集到新鮮的凍存腫瘤樣本用于研究罕見癌癥,主要原因是由于這些癌癥的發病率極低,全世界某一時間段內僅僅有一小部分兒童會患病。

大量證據表明,對罕見癌癥的腫瘤樣本進行序列測定十分困難,許多研究者們花費大量的時間進行樣本的收集。在這一研究之前,被檢測的最古老的腫瘤樣本具有32年的"年齡",但最近測序技術的發展能夠讓研究者們對更早以前的樣本進行檢測。

為了找到最古老的腫瘤樣本,Behjati等人尋訪了全世界最古老的兒童醫院,即位于倫敦的大奧蒙德街兒童醫院(GOSH)。在這里他們發現并測定了三個兒童腫瘤樣本的序列,這些樣本的獲得時間都在百年以前。

【6】Cancer Cell:為何癌癥兒童深受放化療毒害?

doi:10.1016/j.ccell.2016.11.011

盡管近年來兒科腫瘤治療取得了一些進展,但是化療及放療經常給這些年輕的孩子的腦、心及其他重要器官帶來持久而嚴重的損傷,但是成年人的這些器官相對安全。這種差別迄今為止都沒有得到合理的解釋,這就導致醫生需要平衡用藥——他們需要給患兒使用足夠高的劑量以殺死腫瘤細胞,同時又不能太高以至于帶來嚴重副作用,但是由于重要器官還比較脆弱,嬰兒和兒童的這個劑量范圍非常窄。

如今,達納法博癌癥中心的科學家宣布他們已經發現了一個可能解釋兒童的器官更容易受損的原因,相關成果發表在《Cancer Cell》上。在這項新研究中,他們發現尚處于發育中的器官在遭受化療或者放療的毒性壓力下更容易發生凋亡。

“凋亡是一種使細胞自己死亡的分子信號,它在決定發育細胞的命運(即細胞的最終形式及功能)中發揮重要作用。例如凋亡可以幫助清除大腦中不需要的細胞間連接,但是在發育早期大腦中比較活躍的凋亡信號也使大腦對任何損傷或壓力比較敏感。”研究論文的第一作者Kristopher A. Sarosiek博士如是說,他是哈佛T.H. Chan公共衛生學院放射生物學副教授。

【7】總生存率97.3% 兒童白血病有望迎來新細胞療法

日前,位于休斯頓的癌癥免疫療法新銳Bellicum Pharmaceuticals宣布,其創新細胞療法BPX-501在治療罹患急性骨髓性白血病(AML)和原發性免疫缺陷(PID)的兒童患者中,取得了持久的可喜效果。

BPX-501是一款輔助T細胞療法。在白血病和免疫缺陷患者中,常見的治療手段是異基因的造血干細胞移植。而BPX-501則能在移植后輸注入患者體內,加速免疫系統的重建、增強對病毒感染的控制、并在不增加移植物抗宿主風險的前提下,加強移植物抗白血病的效果。其CaspaCIDe安全鎖設計將Caspase-9的信號域和一個“化學誘導雙聚”(CID)的結合域相偶合。如果患者出現了嚴重的副作用,醫生們可以通過藥物rimiducid來激活安全鎖,讓這些輸注入患者體內的T細胞出現凋亡,從而對安全性進行調控。

在一項名為BP-004的臨床試驗中,研究人員們評估了BPX-501的效果。他們招募了38名罹患AML的兒童患者,這些患者均接受了單倍體造血干細胞移植,并輔以BPX-501的治療。在中位數為1年的隨訪中,研究人員們發現,患者的無復發生存率為91.5%,總生存率為97.3%。相比歷史數據顯示的60%-80%,無疑是個巨大的提高。

【8】3個月響應率81%,12個月生存率76%!NEJM公布CAR-T療法治療兒童白血病重磅結果!

doi:10.1056/NEJMoa1709866

一項全球、多中心的CAR-T細胞療法的關鍵二期臨床實驗結果于近日發表在《New England Journal of Medicine》上,也正是該研究促使了美國FDA批準首個基因/細胞療法。該療法名為tisagenlecleucel,通過使用基因工程化的患者自身白細胞靶向并殺傷癌細胞。該療法已于2017年7月被FDA批準用于治療兒童急性淋巴細胞白血病(ALL),該疾病是最常見的兒童癌癥。該研究通訊作者包括費城兒童醫院Stephan A. Grupp博士和洛杉磯兒童醫院(CHLA)Michael A. Pulsipher博士。

Stephan課題組及其在CHOP的研究團隊領導了這項研究,該研究成功表明在不同地方制備并使用該療法是非常有效的。” Pulsipher說道,他是CHLA兒童癌癥和血液疾病中心血液和骨髓移植分部帶頭人。“為了這項研究,我們和許多同仁一起合作,發現CAR T細胞療法不僅在全球多點通用,而且療效和安全性都很棒。”

Pulsipher還是小兒血液和骨髓移植協會主席,與Grupp及文章主要作者Shannon Maude(CHOP)以及英國、加拿大、歐洲、日本、澳大利亞的科學家們,攜手研究贊助商諾華一起組織并執行了該研究。該研究總計在全球25個地區、11個國家進行。

【9】Oncogene Oncotarget:解析兒童腦瘤亞型的分子特性有望幫助開發新型個體化抗癌療法

doi:10.1038/onc.2017.276  doi:10.18632/oncotarget.20949

近日,刊登在國際雜志Oncogene和Oncotarget上的兩篇研究報告中,來自費城兒童醫院等機構的研究人員通過研究對常見的兒童腦瘤—小兒輕度神經膠質瘤(PLGG)進行研究發現,在突變基因與其它基因相結合的過程中或許存在關鍵的生物學差異能夠驅動兒童癌癥的發生,相關研究有望幫助研究人員開發新型有效的抗癌療法來精準靶向作用患者機體的腫瘤。

博士后研究者Payal Jain表示,精細闡明這些腫瘤亞型的分子藍圖或能幫助我們不斷深入探索精準醫學,更好地治療兒童腦瘤;文章中,研究人員對驅動癌癥發生非常關鍵的RAF基因家族成員進行了分析,其中兩種相關基因:CRAF和BRAF能夠表達各自的蛋白,這些蛋白是關鍵的信號激酶;其中一種基因突變會誘發該基因與伴侶基因相結合,從而表達異常的融合蛋白,進而誘發癌癥。

刊登在Oncogene雜志上的研究報告中,研究人員發現了關鍵的突變基因之間的關鍵差異能夠引發PLGGs,盡管PLGGs通常進展非常緩慢,但其或許會干擾機體的激素并且誘發患者失明或者昏迷。盡管BRAF基因融合的發生被認為和PLGGs的發生有關,但這項研究中研究人員發現了CRAF基因的重要差異,該基因突變會誘發這類神經膠質瘤;另外一個關鍵性差異就是CRAF的融合或許并不會與BRAF融合在應對RAF抑制劑出現相同的反應。

【10】Cancer cell:新實驗模型揭示兒童腦癌的致病機制

doi:10.1016/j.ccell.2017.09.014

小兒惡性膠質瘤(Pediatric high-grade glioma)是導致兒童死亡的一類主要原因。而導致細胞癌變的原因一直以來被認為是參與大腦發育的關鍵蛋白的突變。然而,由于可靠的動物模型的缺乏,我們抑制無法對這一疾病進行深入的理解。最近,來自德國神經退行性疾病研究中心的研究者們開發出了一種新型的實驗動物模型,能夠準確地復制小兒惡性膠質瘤的病征,這一成果對于進一步理解該疾病的發生機制提供了有效的工具。相關結果發表在最近一期的《Cancer Cell》雜志上。

小兒惡性膠質瘤是一類威脅兒童生命健康的惡性癌癥。組蛋白3.3,即一個調節基因表達的DNA結合蛋白的突變被認為是該類癌癥發生的主要原因。“目前治療這類癌癥的方法包括手術,放療與化療。但成功率一直不高”,該研究的領導者,Paolo Salomoni教授說道。(生物谷Bioon.com)

 

 

 

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