衰老一直是生命過程中的核心環節，也是影響整個人類社會健康發展的重要問題。目前世界各國均面臨著嚴重的人口老齡化，數據顯示到2050年約三分之一的中國人口年齡將超過60歲。因此，深入了解衰老發生的機制是人類延緩衰老和治療相關疾病的重要內容。

然而，人類衰老的過程漫長且復雜，小鼠等模式動物的衰老過程與人相差甚遠，人類衰老的轉化醫學研究一直面臨著巨大的挑戰。成年早衰癥（Werner Syndrome）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由WRN基因（編碼一種DNA修復/解旋酶）的突變所致。成年早衰癥患者自青春期開始提前啟動衰老程序，加速呈現出自然衰老的表征并伴發多種老年性疾病。因此，研究成年早衰癥對于揭示人類自然衰老的奧秘以及實現防治衰老相關疾病具有重要的科學意義。

中科院生物物理所劉光慧、北京大學湯富酬以及Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte等人最近在Science雜志上在線發表了題為"A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging"的最新研究成果，報告了他們在干細胞衰老機理方面的一項突破性的研究成果。該研究結合多能干細胞定向分化技術、基因組靶向編輯技術、以及表觀遺傳組分析技術首次揭示了異染色質的高級結構失序（disorganization）是人類干細胞衰老的驅動力之一，為延緩衰老及研究和防治衰老相關疾病提供了新的潛在靶點和思路。

研究人員提出了“組織干細胞的加速衰老（耗竭）可能是人類早衰癥的病因”的假設。基于這一假說，研究人員通過基因組靶向編輯技術使得人間充質干細胞（MSC）中的WRN基因發生純合缺失突變，在實驗室“制造”出人類早衰癥特異的MSC。這些早衰癥MSC不僅表現出生長速度減慢、DNA損傷反應加劇和分泌大量炎性因子等衰老指征，而且表現出內層核膜蛋白以及核周異染色質的加速缺失。通過對組蛋白共價修飾、DNA甲基化、以及RNA轉錄本進行全基因組掃描，研究人員發現早衰癥干細胞的異染色質發生了顯著的結構退行性變化，主要表現為著絲粒和端粒附近的H3K9me3“山脈”（mountains）的缺失。進一步研究發現，WRN蛋白同異染色質蛋白SUV39H1和HP1?共存于一個蛋白復合物中，該復合物具有維持異染色質和核纖層的穩定性以及阻止MSC衰老的作用。WRN的缺失導致異染色質結合蛋白的減少以及著絲粒衛星DNA的轉錄，進而誘發細胞衰老。通過比較健康老年人和年輕人體內分離的MSC，也可見WRN水平的下調以及核膜蛋白和異染色質結構的異常，提示異染色質的重塑可能是正常細胞衰老的驅動力之一。最后，研究發現過量表達HP1?能抑制早衰癥細胞的加速衰老，因而為未來干預人類干細胞的衰老提供了可能的分子靶標。

此項研究不僅首次揭示了WRN蛋白在表觀遺傳調控方面的全新功能，而且第一次確立了染色質高級結構的改變在驅動人類細胞衰老中發揮的核心作用。這些新型發現為在表觀遺傳水平實現延緩或逆轉細胞衰老奠定了理論基礎。（生物谷Bioon.com）