我們可能會認為自己是靜態的生物，但實際上我們機體的細胞處于持續的流動之中，機體皮膚和腸道的外層組織每隔幾周都會被替換，紅細胞在替換之前都會在機體中循環大約100天，而肝臟和脂肪細胞往往壽命較長，每一個肝臟細胞都可以生存超過1年時間，而脂肪細胞的平均壽命為10年，在我們一生過程中這些細胞會反復地替換更新，在個體正常的一生中有大約一半的心臟細胞都會被替換。

當健康組織因受傷而缺失時，新生細胞就會去修補這些損傷，那么正常的細胞更新和器官平衡的生物學過程到底是怎樣的？機體損傷后是什么控制著機體的損傷修復？等等一系列問題都是再生醫學研究領域所要研究的重點問題。

近半個世紀以來，科學家們都知道干細胞是我們機體中至關重要的成員，干細胞可以自我更新來維持其數量恒定并且不斷分化為特殊類型的細胞，進而組裝形成機體的組織和器官，這些新生的器官和組織對于機體壓力或損傷后的修復非常重要；研究者認為，再生醫學研究的最終目的就是利用干細胞的再生潛能來治療或治愈多種疾病。盡管當前研究人員在理解這些多能干細胞的潛能上取得了巨大進步，但實際上我們距離可以治愈疾病還相差甚遠，其中一個原因就是研究并不能夠充分考慮并且揭示干細胞周圍生物環境的變化情況。

很多年來，干細胞生物學家都將目光聚焦于研究干細胞的本質屬性，以此來探究為何干細胞具有再生能力且可以分化成為一系列不同類型的細胞，隨著研究者逐漸發現一系列對干細胞多能性非常重要的基因和蛋白時，他們卻忽視了干細胞所處的生境（干細胞微環境），但附近的細胞、分泌蛋白、細胞外基質、循環代謝信號比如氧氣和葡萄糖、多種物理參數比如剪應力和組織強度都會影響干細胞的行為。

其中最好的一項研究例子就是研究者發現，哺乳動物干細胞環境實際上是腸道的干細胞生境，由于腸道干細胞具有快速的細胞分裂效率及快速的遷移速度，因此小腸上皮組織是機體中最快速的自我更新組織，但如果沒有帕內特細胞（Paneth cells）的幫忙，該系統似乎并不會正常工作，帕內特細胞是腸道干細胞產生的四種類型細胞中的一種，其處于干細胞生境中，并且可以分泌必要的蛋白質來促進腸道干細胞的生長，帕內特細胞的遺傳失活可以引發腸道干細胞總量的降低。

除了生境中的特殊細胞，干細胞還會有規律地同機體中運動擴散的免疫細胞“軍隊”相互作用，從傳統角度來講免疫系統被認為是機體抵御病原體入侵的最主要的防線，如今科學家們認為免疫系統對于組織恒定和組織愈合非常必要，甚至是在感染不存在的情況下依然如此，研究者認為，多種免疫細胞可以幫助控制干細胞的行為。免疫細胞在干細胞生境中所扮演的具體角色要視情況而定，是否巨噬細胞和T細胞可以確保自我平衡、促進組織再生或介導疤痕形成組織修復，這依賴于不同物種及其發育階段。免疫細胞所分泌的分子及其對再生的效應同樣會發生改變，而這也依賴于有機體和組織的不同。在某些癌癥中，免疫細胞甚至會和機體對抗，從而促進癌癥的生長和擴散；因此理解免疫系統在干細胞生物學中的角色可以幫助臨床醫生和科學家們更好地理解機體損傷的反應或機體穩態失衡的原因，同樣對于開發新型干細胞療法來治療多種疾病也會提供新的線索和思路。

如何維持自我平衡

大腦也可以以來免疫細胞來調節正常細胞的更替，但曾經研究者認為這只會在哺乳動物胚胎發育和妊娠階段發生，如今研究者認為神經發生在成年后海馬體的齒狀回和側腦室的室下區域都會發生，這兩個大腦結構是神經干細胞的寄居地，對調節成年機體神經發生的細胞機制進行調查后，研究者發現免疫細胞在海馬體依賴的學習和記憶功能的發揮上扮演著重要角色。在多種組織中對于機體穩態非常重要的一部分就是分化細胞類型的不斷替換和補充，如今研究者們發現，位于干細胞生境中的免疫細胞對于該過程非常重要，比如骨髓中的特殊巨噬細胞就可以同成紅血細胞保持著直接接觸的關系，一旦缺失這種細胞間的接觸，成紅血細胞就不會正常發育成熟，而且也不會重新注入到血液中形成新的紅細胞，同樣這種缺失也會導致再生障礙性貧血的發生。

在青春期期間免疫細胞對于個體的乳腺發育至關重要，在青春期開始階段，卵巢激素會刺激乳腺導管結構的分叉及延伸，與此同時不同的免疫細胞，比如肥大細胞、嗜酸性粒細胞及巨噬細胞都會遷移到乳腺導管尖端周圍的區域，而且對小鼠機體肥大細胞和巨噬細胞的遺傳學和藥理學干擾結果都表明，青春期發育期間，這些免疫細胞對于正常的導管分叉和增殖延伸都非常重要；肥大細胞可以分泌降解蛋白的絲氨酸蛋白酶，這些酶類對于發育中導管周圍膠原纖維的破碎和在組裝都非常重要。

研究者認為，對于骨髓、乳腺及大腦的深入研究會發現，干細胞的免疫生境在維持機體器官穩態平衡的過程中扮演著重要角色，在正常狀況下，其可以在細胞過剩及萎縮之間建立一種穩定的平衡狀態，但一旦這種平衡被打破后會發生什么，研究者并不清楚。

如何應對傷害？

來自魏茨曼科學研究學院的研究人員通過研究發現，嚙齒類動物的海馬體神經再生和T細胞及小膠質細胞的募集之間存在直接的關聯，從另一方面將，免疫缺陷的小鼠往往會表現出海馬體神經再生的損傷表現，而這會導致小鼠出現較差的空間學習和記憶任務處理能力。目前研究人員并不清楚在海馬體神經再生期間免疫細胞如何影響神經干細胞生境，然而由于僅有一部分新生神經元可以整合入海馬體的回路中，因此大部分的細胞都會經歷細胞凋亡的過程，研究者認為，小膠質細胞可以通過快速吞噬凋亡的新生神經元細胞來對海馬體神經再生進行塑形。

名為嗜酸細胞的循環免疫細胞可以指導纖維/脂肪形成祖細胞（FAPs）產生成纖維細胞和可以堆積形成膠原的脂肪細胞，并且分泌生長因子來支持肌肉纖維再生；同時T細胞還會分泌雙向調節因子來指導衛星細胞分化成為新生的肌肉細胞并且替代缺失的肌肉纖維組織。當然，免疫細胞和干細胞之間的相互作用并不僅限于骨骼肌，這種現象在小鼠的許多器官中都能夠觀察到，比如在慢性肝損傷期間，巨噬細胞會分泌一種名為Wnt3a的蛋白，該蛋白會驅動局部的肝臟干細胞分化成為成熟的肝細胞。

研究者指出，基于很多研究結論，機體中免疫細胞是干細胞生境中的重要組分，而這在損傷誘導的組織再生過程中扮演著重要的角色；從理論上來講，靶向作用特定的免疫細胞就可以促進機體組織愈合，然而每一種免疫細胞群體中的多樣性及異質性使得研究者們很難開發出有效的療法，因此后期研究人員需要進行更多深入的研究來幫助區分免疫細胞亞群，并且幫助理解到底哪種細胞可以被靶向作用來對損傷的組織產生修復效應。

干細胞在疾病中的應用

免疫細胞和干細胞之間的“通訊”并不總是在機體中很好地發揮作用，有時候細胞間的相互作用會導致纖維化和器官衰竭的發生，在接近患杜氏肌營養不良的慢性肌肉損傷的小鼠模型中會出現免疫細胞的滲入及纖維脂肪形成祖細胞活性異常延伸現象，同時小鼠模型機體中衛星干細胞的再生能力也會減少，這些異常都是由于肌營養不良蛋白基因的缺陷所引發，最終就會導致膠原過度沉積和分裂。

去年來自英屬哥倫比亞的研究人員通過研究發現，在健康肌肉的再生過程中，急性損傷三天后，纖維脂肪形成祖細胞(FAP)的數量會明顯增加，但在第五天時細胞的數量就會快速恢復至受傷前的水平；結果表明，巨噬細胞可以直接引發FAP數量的快速下降，而免疫細胞分泌的TNF則可以結合FAPs并且給其發送信號使其經歷細胞凋亡。

當免疫細胞開始通過同癌癥干細胞相互作用支持腫瘤的生存和轉移時，這時候免疫細胞就開始變得極度危險，許多傳統的癌癥化療方法都會有差別地殺滅處于活性狀態正在分裂的癌癥干細胞及其子代細胞，但這些療法似乎對于分裂緩慢的癌癥干細胞并無作用，這就會導致癌癥患者的疾病復發甚至疾病轉移；如今科學家們正在通過研究來理解并且靶向作用癌癥干細胞，更有意思的是研究者或許會以機體自身的免疫系統為靶點來開發相應的抗癌療法。

腫瘤微環境中水平最高的免疫細胞當屬巨噬細胞了，研究者推測，巨噬細胞可以提供特殊的抗腫瘤免疫力，我們都知道，腫瘤微環境中包含著各種可以信號，這些信號可以將這些細胞重新轉化成為腫瘤相關的巨噬細胞（TAMs），從而再次誘發癌癥惡化、侵襲及對藥物產生耐受性，比如乳酸，其可以通過將正常巨噬細胞轉化為TAMs來促進肺癌和黑色素瘤的發展，新生的TAMs可以產生高水平的血管內皮生長因子（VRGF）來促進腫瘤血管化，并且會產生一種特殊酶類來幫助細胞進行氮代謝，增加腫瘤細胞的增殖能力；的確許多臨床研究結果都表明，巨噬細胞密度的增加和甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌及肝癌患者較差的預后都有著強烈的關系。

近來有研究表明，某些癌癥干細胞可以促進正常巨噬細胞轉化為TAMs；去年來自克立夫蘭診所的研究者就通過研究發現，膠質母細胞瘤中的癌癥干細胞可以分泌一種名為骨膜蛋白(Periostin)的潛在化學吸引劑來指導血管衍生的巨噬細胞遷移到腫瘤中去，在腫瘤中這些巨噬細胞可以進一步被轉化成為TAMs；在膠質母細胞瘤小鼠模型中，遺傳沉默的骨膜蛋白可以減少腫瘤中TAMs的數量，從而抑制腫瘤的生長并且延長動物的生存期。

目前研究人員正在開發新型方法來高效抑制巨噬細胞發生侵潤，同時研究者也將通過研究獲得腫瘤支持性身份，并且干擾腫瘤干細胞和TAMs之間的交聯。早在2013年研究者進行的一項對胰腺癌小鼠的研究中，他們就發現，抑制對遷移和生存非常關鍵的巨噬細胞受體CSF1R 和CCR2功能可以降低胰腺癌癌癥干細胞的總體數量，并且增強化療治療的作用及抑制癌癥轉移，同時當利用靶向作用CSF1R的藥物對患者進行治療時，患者機體腫瘤位點的TAMs的水平就會明顯降低，同時患者的預后結果也會表現較好。

組織中固有的干細胞具有明顯的再生能力，同時也產生了多樣的成熟細胞類型，為了扮演好在組織維持和再生過程中固有的角色，這些干細胞依賴于多種類型細胞提供的信號，其中就包括局部或系統環境中的免疫細胞，如今研究者通過多年研究深入揭示了多種類型的免疫細胞和干細胞之間的復雜關聯，他們希望后期可以通過更好地利用干細胞的潛能來開發出治療疾病的新型療法。（生物谷Bioon.com）