在腫瘤的惡化進程中，"免疫逃逸"是非常重要的一步。早期腫瘤細胞通過逃離人體免疫系統的殺傷作用得以快速增殖，從而促進癌癥的發生。PD-1，CTLA-4，TIM-3作為T細胞表面重要的負向調節分子，能夠抑制在腫瘤發生過程中T細胞的免疫反應。因此，臨床上在致力于尋找針對以上靶點的藥物，從而使患者能夠產生特異性的免疫反應來殺傷癌細胞。

VEGF-A是腫瘤細胞表達的一類促血管生成因子，它的主要作用是提供免疫抑制的微環境，為腫瘤細胞的發育創造有利條件。最近法國巴黎大學，心血管研究中心Magali Terme課題組在著名醫學雜志《journal of experimental medcine》發表了一篇相關研究。他們發現VEGF-A創造的腫瘤微環境能夠引起CD8+T細胞表面PD-1分子的上調，從而引起CD8+T細胞的衰竭。

 首先，作者利用小鼠直腸癌模型進行研究。他們發現腫瘤微環境部位VEGF-A的表達量遠遠高于其它部位，與此相似的是腫瘤組織中的CD8+T細胞PD-1的表達量也要遠遠高于其它組織或淋巴結的CD8+T細胞。之后，作者向直腸癌小鼠分別飼喂VEGF-A 阻斷型抗體，VEGF-A受體（VEGF-R）阻斷型藥物以及對照藥物，兩周之后比較其體內腫瘤的體積與腫瘤組織內部CD8+T細胞表面PD-1的表達水平。結果顯示，VEGF-A或VEGF-R阻斷劑處理過后小鼠腫瘤的體積明顯小于對照組，同時，其腫瘤組織內部的CD8+T細胞表面PD-1的表達水平也要明顯低于對照組。以上結果說明CD8+T細胞PD-1的表達依賴于VEGF-A & VEGF-R信號通路。

 之后，作者通過體外刺激的實驗證明了VEGF-A能夠引起CD8+T細胞PD-1的表達（前提是這部分T細胞具有VEGF-R）。同樣，作者發現VEGF-A的刺激能夠引起TIM-3，CTLA-4，LAG-3等抑制分子的表達。通過RNA水平的檢測，發現VEGF-A的刺激同時引起了轉錄因子NFAT的上調，暗示了NFAT可能參與了此過程。隨后的體內試驗結果與體外結果相吻合。

最后作者利用anti-VEGF-A阻斷型抗體與anti-PD-1阻斷型抗體聯合刺激大腸癌小鼠，發現這種刺激能夠引起高效的腫瘤殺傷性免疫反應。這一結果也為我們今后在腫瘤免疫療法的藥物使用上提供了一個有前景的選擇。（生物谷bioon.com）